Claudio Ortolani
La clorochina e l’idrossiclorochina, da tempo utilizzate nel trattamento della malaria e delle malattie reumatiche sono state suggerite e ampiamente utilizzate come trattamenti efficaci per il Covid-19. Lo studio clinico originale è stato pubblicato il 20 marzo 2020 sull’International J Antimicrobial Agents dal team francese del Prof. Didier Raoul di Marsiglia (Devaux, 2020). E’ uno studio in aperto e non randomizzato che descrive 20 pazienti affetti da COVID-19 trattati con idrossiclorochina, alla dose di 200 mg tre volte al giorno per 10 giorni e 16 pazienti di controllo non trattati. Sei pazienti trattati con idrossiclorochina hanno ricevuto anche azitromicina (500 mg al giorno il primo giorno e poi 250 mg al giorno per quattro giorni) per prevenire le superinfezioni batteriche. Gli autori concludevano per l’efficacia dell’idrossiclorochina nel COVID-19 in base all’osservazione che 70% dei pazienti dopo il trattamento con idrossiclorochina è risultato negativo al tampone, rispetto al 12,5% nel gruppo di controllo (p = 0,001). L’Azitromicina aggiunta all'idrossiclorochina era significativamente più efficace per l'eliminazione del virus.
L’effetto protettivo della clorochina sull’infezione da SARS-CoV-2 era confermato da uno studio in vitro di Fantini e coll. dell’INSERM di Marsiglia, pubblicato il 10 aprile 2020 sul sull’International J Antimicrobial Agents con l’osservazione che in presenza di clorochina o di idrossiclorochina la proteina S virale non fosse più in grado di legarsi al recettore ACE2, con blocco nell’esperimento in vitro della penetrazione del virus nelle cellule epiteliali dell’apparato respiratorio.
In seguito sono stati pubblicati solo tre studi clinici, in realtà poco significativi. Il primo, pubblicato su JAMA è uno studio brasiliano che era stato programmato per provare in 440 pazienti di COVID-19 l’efficacia di due dosi di idrossiclorochina: la prima di 600 mg due volte al giorno per 10 giorni e la seconda di 450 mg al giorno per 4 giorni (Borba, 2020). Lo studio però è stato sospeso dopo l’arruolamento di soli 81 pazienti per il riscontro con grande frequenza di un prolungamento del QT all’ECG e di una maggiore mortalità nel gruppo ad alto dosaggio.
Il secondo studio è randomizzato e controllato, comprensivo di 62 malati con una forma lieve di COVID-19, che erano stati suddivisi a random in: trattati con 400 mg di idrossiclorochina al giorno e non trattati (Chen Z, 2020). Il risultato è stato di un recupero clinico più veloce nei trattati con idrossiclorochina rispetto ai non trattati. Questo studio è per ora sul sito web di MedRxiv in attesa di revisione per la pubblicazione.
Infine, il terzo è uno studio randomizzato ma limitato a 30 pazienti trattati con 400 mg di idrossiclorochina al giorno per 5 giorni, oppure con solo trattamento convenzionale (Chen J, 2020). Lo studio non ha mostrato differenze tra trattati con idrossiclorochina e il gruppo di controllo nella negativizzazione dei tamponi virali della gola.
In questo contesto di risultati controversi e di scarsa evidenza sull’efficacia clinica della idrossiclorochina nel COVID-19, il 7 maggio u.s. è stato pubblicato sul New England J of Medicine uno studio osservazionale sul trattamento con Idrossiclorochina di pazienti ospedalizzati di Covid-19 presso il New York–Presbyterian Hospital della Columbia University (Geleris, 2020). Lo studio è stato condotto in 1376 pazienti consecutivi ricoverati per Covid-19 tra il 7 marzo e l'8 aprile 2020. Il 59% dei pazienti è stato trattato con idrossiclorochina, e il 60% di questi ha ricevuto anche azitromicina. Gli autori hanno valutato se vi fosse una differenza nella frequenza d’intubazione o di morte tra pazienti trattati con idrossiclorochina e non trattati, su un follow-up mediano di 22,5 giorni. Confrontando direttamente tra loro i risultati, il tasso di mortalità o d’intubazione è risultato più del doppio nei pazienti che avevano ricevuto idrossiclorochina rispetto a quelli che non l’avevano ricevuta. Tuttavia, trattandosi di uno studio osservazionale e non randomizzato la scelta di fare l’idrossiclorochina era caduta sui pazienti più gravi il che aveva pesantemente condizionato il risultato finale. Dopo la correzione dei dati dei due campioni con metodi statistici appropriati e ampiamente accettati per superare gli errori di selezione dei pazienti, non è stata riscontrata alcuna differenza sostanziale nella frequenza di morte o di intubazione tra i due gruppi.
La pubblicazione dello studio di New York è stato accompagnato nell’autorevole New England J of Medicine da un editoriale denso di significati, scritto da sei esperti di biostatistica dell’Università di Harvard, e del Dana–Farber Cancer Institute di Boston e della Brown University di Providence (Rubin, 2020). Gli esperti si chiedono innanzi tutto se le prove scientifiche di efficacia, basate in gran parte su osservazioni aneddotiche e non su una solida evidenza scientifica giustifichino la grande pubblicizzazione dell’impiego dell’idrossiclorochina nel COVID-19. Secondo loro, lo studio pubblicato sullo stesso numero del NEJM, anche se esso stesso non randomizzato e non controllato non va tuttavia ignorato dato che fornisce dati basati su un’ampia casistica e raccolti in un grande centro medico e sull’utilizzo di metodi biostatistici ampiamente validati scientificamente per la rigorosa correzione dei dati osservativi. Gli editorialisti affermano che a questo punto i risultati disponibili lasciano ancora aperta la possibilità che questi agenti possano avere un modesto beneficio ma non sono assolutamente in grado di escludere un effetto dannoso. Una conclusione definitiva sull’efficacia dell’idrossiclorochina secondo loro si otterrà solo attraverso studi randomizzati e controllati ben progettati e ben condotti. Gli editorialisti concludono amaramente su quanto sia deludente che diversi mesi dopo l’inizio della pandemia non ci siano ancora dei risultati basati su studi controllati in merito a una terapia che è stata e che continua ad essere ampiamente utilizzata.
RIFERIMENTI BIBLIOGRAFICI:
Borba MGS, Val FFA, Sampaio VS, et al. Effect of high vs low doses of chloroquine diphosphate as adjunctive therapy for patients hospitalized with severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infection: a randomized clinical trial. JAMA Netw Open 2020;3(4):e208857-e208857.
Chen J, Liu D, Liu L, et al. A pilot study of hydroxychloroquine in treatment of patients with common coronavirus disease-19 (COVID-19). J Zhejiang Univ (Med Sci) 2020 (http://www.zjujournals.com/med/EN/10.3785/j.issn.1008-9292.2020.03.03. opens in new tab)
Chen Z, Hu J, Zhang Z, et al. Efficacy of hydroxychloroquine in patients with COVID-19: results of a randomized clinical trial. MedRxiv. 2020 (https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.03.22.20040758v3. opens in new tab) (preprint)
Devaux CA, Rolain JM, Colson P, Raoult D. New insights on the antiviral effects of chloroquine against coronavirus: what to expect for COVID-19? Int J Antimicrob Agents 2020 March 12
Fantini J, Di Scala C, Chahinian H, Yahi N. Structural and molecular modelling studies reveal a new mechanism of action of chloroquine and hydroxychloroquine against SARS-CoV-2 infection. Int J Antimicrob Agents 2020 April 3
Geleris J, Sun Y, Platt J, et al. Observational study of hydroxychloroquine in hospitalized patients with Covid-19. N Engl J Med. DOI: 10.1056/NEJMoa2012410
Rubin EJ et al The Urgency of Care during the Covid-19 Pandemic — Learning as We Go. N Engl J Med DOI: 10.1056/NEJMe2015903