Istituto Allergologico Italiano

Reazioni di ipersensibilità ai FANS: da riclassificare?


L’acronimo “FANS” significa Farmaci Antinfiammatori Non Steroidei e comprende un gruppo di sostanze chimiche diverse con effetto antinfiammatorio, analgesico e antireumatico che hanno in comune il meccanismo di azione farmacologico, cioè l’inibizione delle cicloossigenasi-1 e -2 (COX-1 e COX-2) che regolano il metabolismo dell’acido arachidonico. Il metabolismo di questo acido infatti conduce a due vie di sintesi di fattori infiammatori.

  1. La prima è regolata dagli enzimi COX2 e COX2 e porta alla sintesi dei prostanoidi (prostacicline, prostaglandine e tromboxani), fattori implicati nei processi infiammatori e che diminuiscono la soglia del dolore;
  2. La seconda via metabolica dell’acido arachidonico è regolata dall’enzima lipossigenasi e porta alla produzione di leucotrieni e di 5 HPETE, fattori implicati nell’asma e nell’orticaria.

I FANS bloccando le COX1 e COX2 riducono la produzione dei prostanoidi con effetto antidolorifico e antinfiammatorio. L’inibizione della via metabolica delle cicIossigenasi comporta la deviazione del metabolismo dell’acido arachidonico verso la via regolata dalla lipossigenasi con conseguente aumento dei leucotrieni che possono causare delle reazioni di intolleranza (asma e orticaria /angioedema) negli individui predisposti. La figura illustra i meccanismi di blocco della COX1 e COX2 da parte dei FANS con conseguente inibizione della produzione di prostanoidi e attivazione della via della lipossigenasi.

Stefan Woehri NSAID hypersensitivity – recommendations for diagnostic work up and patient management

Fonte: Stefan Woehri NSAID hypersensitivity – recommendations for diagnostic work up and patient management Allergo J Int (2018) 27:114–121)

Fanno parte dei FANS le seguenti classi di farmaci:

  1. Derivati dell’acido salicilico (Acido acetilsalicilico o ASA);
  2. Derivati dell’acido acetico (Diclofenac, Indometacina, ecc.);
  3. Derivati dell’acido propionico (Ibuprofene, Ketoprofene, Naproxene, ecc.);
  4. Derivati dell’acido enolico (Oxicam, Pirazoloni);
  5. Fenamati (acido mefenamico);
  6. Inibitori selettivi di COX-2 (Celecoxib).

Il paracetamolo non è un classico FANS e la sua modalità di azione non è ancora completamente nota ma i suoi effetti collaterali sono simili a quelli dei FANS. Nell'1,6% di tutti gli utenti che assumono dei FANS si verificano delle reazioni avverse (ADR). Circa 80% delle ADR da FANS sono prevedibili e dipendono dall’effetto farmacologico (tipo A), quali il sanguinamento gastrointestinale e la nefrotossicità. Il restante 20% sono reazioni non prevedibili o da ipersensibilità (tipo B) e sono classificate nelle Linee Guida dell’European Network on Drug Allergy (ENDA) in due grandi sottogruppi

  1. REAZIONI CROSS-REATTIVE
  2. Sono le reazioni da ipersensibilità ai FANS più frequenti e non dipendono da una sensibilizzazione verso componenti strutturali della molecola (come nell’allergia) ma dal loro comune effetto antinfiammatorio, cioè l’inibizione di COX-1, ciò rende ragione della cross- reattività. Le reazioni cross-reattive a loro volta si dividono, secondo le Linee Guida dell’ENDA in:
    1. REAZIONI CUTANEE (orticaria / angioedema) a loro volta distinte in due sottogruppi:
      1. Esacerbazione di un orticaria/angioedema cronico preesistente, definite dall’ENDA con l’acronimo NECD (NSAID exacerbated cutaneous disease);
      2. Orticaria / angioedema acuto provocato da FANS, definito dall’ENDA con l’acronimo NIUA (NSAID- induced urticaria/angioedema)
  3. REAZIONI SELETTIVE
  4. Si tratta di reazioni che dipendono da una sensibilizzazione alle strutture molecolari del farmaco e quindi sono specifiche, non cross reattive e verosimilmente di natura allergica. Esse si distinguono in due tipi:
    1. Manifestazioni ritardate rispetto al contatto col farmaco, dovute a un meccanismo di sensibilizzazione immunologica verso una singola molecola di un FANS, mediate da linfociti T e definite dall’ENDA con l’acronimo SNIDR (Single NSAID induced delayed reaction). Esse a loro volta si distinguono in:
      1. Reazioni maculo-papulari diffuse a tutta la cute, generalmente lievi (descritte per diclofenac e metamizolo somministrati per via sistemica);
      2. Lievi allergie da contatto a FANS utilizzati topicamente in creme o pomate (diclofenac e bufexamac);
      3. Reazioni generalizzate molto gravi come la sindrome di Stevens Johnson, la necrolisi tossica epidermica e la sindrome di DRESS o eritema maculo papulare con eosinofilia e sintomi sistemici.
    2. Orticaria / angioedema e anafilassi mediate da anticorpi IgE indotte da singoli FANS, definite dall’ENDA con l’acronimo SNIUAA (Single NSAID – induced urticaria/angioedema or anaphylaxis), descritte per i pirazolonici (metamizolo), il diclofenac e i derivati dell'acido propionico (ibuprofene, ketoprofene e naprossene).

La classificazione dell’ENDA non considera che le reazioni da ipersensibilità ai FANS possano presentarsi come una combinazione di sintomi respiratori e cutanei. Per chiarire questa possibilità alcuni ricercatori dell'Ospedale Regionale Universitario di Malaga hanno valutato 880 pazienti con accertata intolleranza cross – reattiva ai FANS tra il 2008 e il 2015, con l’obiettivo di indagare sulla presenza, frequenza e aspetti clinici delle reazioni miste, respiratorie e cutanee ai FANS. I risultati di questa ricerca sono stati pubblicati in novembre 2018 su Nature Research. In questo studio è stata trovata una prevalenza di 29,6% di reazioni miste. Le reazioni da intolleranza ai FANS cross reattive riscontrate sono state suddivise nei sottogruppi elencati di seguito, la prevalenza di ogni sottogruppo è indicata tra parentesi.

  1. Orticaria / Angioedema indotta da FANS, corrispondente a NIUA secondo ENDA (58,06%),
  2. Malattia Respiratoria indotta da FANS corrispondente alla NERD secondo ENDA (12,27%),
  3. FORME MISTE (29,6%) a loro volta suddivise in:
    1. Cutanee + rinite/ asma (15,68%)
    2. Cutanee + Angioedema della glottide (11,36%)
    3. Cutanee + rinite/ asma + Angioedema della glottide (1,7%)
    4. Gastrointestinali + cute / rinite / asma / edema della glottide (0,9%).

Emerge che le forme riscontrate più frequentemente nello studio sono state quelle di orticaria / angioedema (NIUA) che coprivano il 58% del totale delle reazioni. Le forme miste sono risultate seconde per prevalenza (29,6%). Questi dati ovviamente attendono conferma da altri studi e quindi vanno accettati con riserva. Essi non si adattano però alla classificazione dell’ENDO che forse dovrà essere aggiornata alla luce dei risultati delle nuove ricerche.

grafico delle reazioni cross reattive da FANSLa diagnosi di certezza dell’intolleranza cross- reattiva ai FANS si ottiene mediante un test di provocazione orale con Aspirina per os, infatti non sono disponibili dei test cutanei o del sangue. Il test di provocazione con ASA è eseguito in una struttura protetta (ricovero in day hospital o in MAC) dove il paziente assume una piccola dose iniziale di ASA che, se negativa viene incrementata ogni mezz’ora fino a raggiungere la dose terapeutica in un'unica somministrazione. In caso di reazione positiva si sospende il test. Se la reazione spontanea era stata di tipo anafilattico (SNIUAA) o di allergia ritardata verso un singolo FANS (SNIDR) è sconsigliato eseguire un test di verifica dell’intolleranza. Gli autori di questo studio, suggeriscono di usare nelle forme respiratoria d’intolleranza ai FANS il test di provocazione nasale con acetil salicilato di lisina, perché questo test comporta un minor rischio rispetto al test di provocazione orale con FANS. La conferma dell’intolleranza ai FANS in realtà si esegue raramente ma invece si fa comunemente il test di tolleranza con dei FANS alternativi, che si presumono tollerati dal paziente. ll numero di farmaci alternativi è però assai limitato, in pratica un inibitore di COX2 (celecoxib) e il paracetamolo. I risultati di questo studio, se confermati potrebbero porre il problema della revisione della classificazione ENDO. Infatti, secondo queste linee guida le manifestazioni cutanea e respiratoria ai FANS sono due entità distinte. Nello studio pubblicato su Nature si sono invece osservati molti casi con sintomi respiratori e cutanei. Non è chiaro se le reazioni miste rappresentano un ulteriore fenotipo o facciano parte dello spettro delle reazioni cutanee e respiratorie.

Fonte: Doña I e coll. NSAIDs-hypersensitivity often induces a blended reaction pattern involving multiple organs. Nature research. Scientific Reports ISSN 2045-2322 (online)