L'anafilassi è una risposta allergica rapida e grave, che può colpire più organi e sistemi contemporaneamente, che rappresenta un rischio significativo per la vita. Questa reazione può essere innescata da determinati alimenti, farmaci o punture di imenotteri. Per gestire un grave evento anafilattico, in genere viene somministrata adrenalina, poiché attenua rapidamente i sintomi.
Attualmente, l'unico approccio preventivo all'anafilassi è evitare assolutamente il contatto con gli allergeni noti. Tuttavia, questo può essere difficile, poiché non sempre gli allergeni sono noti e, anche se conosciuti, basta una quantità molto piccola di una sostanza per innescare tale reazione senza che essa possa essere percepita. Ciò è particolarmente vero per gli ingredienti alimentari presenti in tracce in un cibo ma che sono sufficienti a provocare l'anafilassi negli individui sensibilizzati.
L'anafilassi dipende da un’allergia mediata da anticorpi di classe IgE. Gli individui predisposti alle allergie producono questi anticorpi contro le sostanze "allergeniche" comunemente incontrate, come alimenti o farmaci o il veleno di un imenottero. Una volta che si verifica la sensibilizzazione, gli anticorpi IgE rimangono nel corpo, fissati ad un'estremità ai recettori su particolari cellule, note come mastociti, mentre l'altra estremità (Fab) è pronta a legarsi all'allergene al momento del suo ingresso nel corpo. Il legame delle IgE all'allergene agisce come un innesco per una reazione esplosiva che avviene all'interno del mastocita. Questa cellula contiene granuli pieni di istamina, un composto che provoca sintomi allergici essenziali: vasodilatazione che induce ipotensione, perdita di liquidi dai vasi sanguigni che porta a rigonfiamento dei tessuti (angioedema) e contrazione dei muscoli lisci che provoca broncospasmo (asma).
L'interazione delle IgE con l'allergene invia un potente segnale al mastocita, spingendolo a rilasciare esternamente l’istamina contenuta nei suoi granuli e successivamente a sintetizzare e secernere sostanze aggiuntive che esacerbano le risposte allergiche e asmatiche. In genere, l'attivazione dei mastociti è localizzata, e si verifica in aree come la mucosa nasale, i bronchi o la pelle; invece, durante lo shock anafilattico, la reazione diventa sistemica, colpendo numerosi mastociti all'interno della pelle e dei tessuti mucosi. Questa reazione diffusa è facilitata da un effetto domino, in cui l'allergene funge da catalizzatore iniziale, portando a un'ulteriore amplificazione della risposta, probabilmente mediata dal sistema nervoso autonomo.
L'anafilassi presenta almeno tre sintomi potenzialmente fatali: gonfiore della mucosa faringo-laringea causato da angioedema della glottide, che può portare a difficoltà all’inspirazione e asfissia; asma bronchiale irreversibile, caratterizzata da broncospasmo persistente che può causare la morte per ipossia e insufficienza respiratoria e ipotensione/collasso cardiocircolatorio dovuto alla vasodilatazione delle arteriole periferiche in tutto il corpo. Per contrastare questi sintomi potenzialmente letali, l'adrenalina è una terapia fondamentale in quanto può ripristinare rapidamente la regolazione del sistema nervoso autonomo. La somministrazione tempestiva di adrenalina, insieme a fluidi endovenosi ed espansori di plasma, è fondamentale per il trattamento efficace dello shock anafilattico. Dato il rischio costante di reazioni pericolose per la vita negli individui predisposti all'anafilassi, è essenziale identificare delle misure preventive che possano essere applicate prima che si verifichi lo shock o entro i primi momenti della sua insorgenza ad integrazione dell’adrenalina auto-somministrata.
I mastociti svolgono un ruolo centrale nell'anafilassi, quindi per sviluppare un trattamento preventivo per questa condizione, la ricerca deve concentrarsi sulle loro funzioni. Il dott. Evans della Northwest University ha investito notevoli sforzi in questa ricerca, arrivando alla scoperta di un tipo di recettore sulla superficie dei mastociti noto come SINGLECS. Quando attivato, questo recettore può inibire l'attivazione dei mastociti in risposta ad allergeni e altri stimoli. Il team di ricerca ha precedentemente dimostrato che un anticorpo monoclonale anti-Singlecs può stimolare efficacemente questo recettore e prevenire la degranulazione dei mastociti.
Di recente, il dott. Evans ha creato un sistema con effetto farmacologico di prevenire le reazioni anafilattiche. Questo sistema coinvolge due anticorpi monoclonali: il primo è anti-Singlecs, che inibisce l'attivazione dei mastociti, e il secondo rivolto al recettore di coniugazione delle IgE sui mastociti (anti-FcεRIα), che impedisce l'attivazione delle IgE sulla superficie cellulare. Per garantire una distribuzione rapida ed efficiente degli anticorpi alle cellule, ha utilizzato delle nano-particelle auto-assemblate di poli(propilene sulfone) (PPSU) a cui ha poi attaccato entrambi gli anticorpi.
Studi condotti sui topi hanno dimostrato che la somministrazione endovenosa di queste nanoparticelle con i 2 anticorpi ha inibito completamente l'anafilassi. Non sono stati osservati effetti avversi durante gli esperimenti. Al contrario, i topi a cui erano state somministrate nanoparticelle prive di anticorpi, o semplicemente gli stessi anticorpi liberi, non hanno mostrato alcuna protezione contro le reazioni anafilattiche.
Attualmente, questo rimane un modello sperimentale che ha per ora solo dimostrato efficacia nei topi con anafilassi. Di conseguenza, la traduzione di questo approccio al trattamento umano è ancora lontana. Tuttavia, la direzione è evidente. Possiamo affermare che l'era delle terapie molecolari basate su anticorpi monoclonali anti-recettori, somministrate tramite nanoparticelle, per la prevenzione / terapia dell’anafilassi, ha iniziato il suo corso. Ora, si tratta di attendere ulteriori sperimentazioni per convalidare e garantire la sicurezza per l'applicazione umana, consentendoci di pronosticare che le gravi reazioni anafilattiche potranno essere in un prossimo futuro prevenute al loro insorgere.
Fonte: Du F, Rische CH, Li Y, Vincent MP, Krier-Burris RA, Qian Y, Yuk SA, Almunif S, Bochner BS, Qiao B, Scott EA. Controlled adsorption of multiple bioactive proteins enables targeted mast cell nanotherapy. Nat Nanotechnol. 2024 May;19(5):698-704. doi: 10.1038/s41565-023-01584-z. Epub 2024 Jan 16. PMID: 38228804; PMCID: PMC11105988.
Anaphylaxis is a rapid and severe allergic response, which can affect multiple organs and systems simultaneously, and poses a significant risk to life. This reaction can be triggered by certain foods, drugs, or hymenoptera stings. To manage a severe anaphylactic event, epinephrine is typically administered, as it rapidly relieves symptoms.
Currently, the only preventive approach to anaphylaxis is complete avoidance of contact with known allergens. However, this can be challenging, as allergens are not always known and even a small amount of a substance can be enough to trigger a reaction without being perceived. This is especially true for food ingredients that are present in trace amounts in a food but are sufficient to cause anaphylaxis in sensitized individuals.
Anaphylaxis is dependent on an IgE-mediated allergy. Individuals predisposed to allergies produce these antibodies against commonly encountered "allergenic" substances, such as foods, drugs, or the venom of a hymenopteran insect. Once sensitization occurs, the IgE, attach at one end to receptors on special cells called mast cells, while the other end (Fab) is ready to bind to the allergen upon its entry into the body. The binding of IgE to the allergen triggers an explosive reaction inside the mast cell. These cells contain granules filled with histamine, a compound that causes essential allergic symptoms: vasodilation leading to hypotension, fluid loss from blood vessels resulting in tissue swelling (angioedema), and smooth muscle contraction causing bronchospasm (asthma).
The interaction of IgE with the allergen sends a powerful signal to the mast cell, causing it to release histamine from its granules and subsequently synthesize and secrete additional substances that exacerbate allergic and asthmatic responses. Typically, mast cell activation is localized in areas such as the nasal mucosa, bronchi, or skin; however, during anaphylactic shock, the reaction becomes systemic, affecting numerous mast cells within the skin and mucosal tissues. This widespread reaction is facilitated by a domino effect, in which the allergen acts as an initial catalyst, leading to further amplification of the response, probably mediated by the autonomic nervous system.
Anaphylaxis presents at least three potentially life-threatening symptoms: swelling of the pharyngolaryngeal mucosa caused by local angioedema, which can lead to difficulty in breathing and asphyxiation; irreversible bronchial asthma, characterized by persistent bronchospasm that can result in death from hypoxia and respiratory failure; and hypotension/cardiocirculatory collapse due to widespread vasodilation of peripheral arterioles throughout the body. To counteract these life-threatening symptoms, epinephrine is a crucial therapy as it can quickly restore regulation of the autonomic nervous system. Timely administration of epinephrine, along with intravenous fluids and plasma expanders, is essential for effectively treating anaphylactic shock. Given the constant risk of life-threatening reactions in individuals predisposed to anaphylaxis, it is crucial to identify preventative measures that can be implemented before shock occurs or within the first moments of its onset to supplement self-administered adrenaline.
Mast cells play a central role in anaphylaxis, making it necessary for research to focus on their functions in order to develop a preventative treatment for this condition. Dr. Evans of Northwest University has invested significant effort in this research, resulting in the discovery of a type of receptor on the surface of mast cells known as SINGLECS. When activated, this receptor can inhibit the activation of mast cells in response to allergens and other stimuli. The research team has previously demonstrated that an anti-Singlecs monoclonal antibody can effectively activate this receptor and prevent mast cell degranulation. Recently, Dr. Evans developed a system with a pharmacological effect to prevent anaphylactic reactions. This system utilizes two monoclonal antibodies: the first targets anti-Singlecs, which inhibits the activation of mast cells, and the second targets the IgE conjugating receptor on mast cells (anti-FcεRIα), which prevents the activation of IgE on the cell surface. To ensure quick and effective delivery of the antibodies to the cells, self-assembled nanoparticles of poly(propylene sulfone) (PPSU) were used, to which both antibodies were attached.
Studies on mice have shown that administration of these nanoparticles with the two antibodies via intravenous route completely inhibited anaphylaxis. No adverse effects were observed during the experiments. In contrast, mice given antibody-free nanoparticles or only the free antibodies themselves did not show protection against anaphylactic reactions.
While this approach has only been tested on mice with anaphylaxis, it is a promising experimental model. The translation of this approach to human treatment is still a long way off, but the direction is clear. We can say that the age of molecular therapies based on anti-receptor monoclonal antibodies, administered through nanoparticles, for the prevention/therapy of anaphylaxis, has begun. Now, further trials are needed to validate and ensure safety for human application. It is predicted that in the near future, severe anaphylactic reactions may be prevented when they occur.