L'asma è una malattia infiammatoria cronica dei polmoni e delle vie respiratorie e una tra le più disagevoli delle malattie croniche, dato che si aggrava spesso con crisi acute e severa compromissione del respiro. Il processo infiammatorio che sta alla base dell’asma è tutt'altro che semplice. Inizia quando i fattori ambientali - allergeni - entrano nei polmoni e attivano una reazione a catena di percorsi molecolari che innescano lo sviluppo della malattia. Gli allergeni infatti attivano le cellule immunitarie, attirandole nei bronchi e stimolano la produzione di anticorpi IgE e la secrezione di mediatori immunitari chiamati citochine, caratteristici delle reazioni allergiche. In particolare sono importanti per l'asma le interleuchine IL-4 e IL-13. Da esse ha inizio il processo infiammatorio caratteristico dell’asma. Queste due citochine attivano un'altra molecola, il fattore di trascrizione STAT6, che agisce sul DNA delle cellule coinvolte nell’infiammazione potenziando la trasmissione dell’informazione genetica di una serie di fattori che sono implicati nelle diverse componenti dall’infiammazione asmatica. In sintesi sono coinvolte da STAT6 diverse cellule, quali linfociti T, macrofagi e cellule epiteliali bronchiali e gli effetti infiammatori che ne derivano sono: aumento della contrazione muscolare dei bronchioli, aumento della produzione di muco, infiltrazione di eosinofili e aumento delle IgE. Praticamente i principali componenti dell’infiammazione dell’asma sono regolati da STAT6.
Disporre di un antagonista di STAT6 dovrebbe essere fondamentale per cambiare veramente la storia dell’asma bronchiale. Ed è quello a cui si è dedicato per anni al Baylor. College of Medicine di Houston il dottor David Corry, professore di immunologia, allergia e reumatologia, fino a quando è riuscito a sintetizzare un farmaco formato da una piccola molecola, chiamata PM - 431 che si lega a STAT6 inibendone direttamente l'attività. Il farmaco è stato sottoposto alle verifiche abituali per stabilire la dose da somministrare, la tossicità e l’efficacia terapeutica in modelli sperimentali. Si é scoperto che esso inibisce potentemente nei topi l’infiammazione delle vie aeree asmatica dipendente da STAT6 e STAT5. Inoltre, PM-43I ha guarito anche l’asma cronica del topo con una dose efficace minima nel 50% dei casi (ED50) di 0,25 μg / kg, cioè estremamente bassa. Un altro dato rilevante è che il PM-43I è eliminato dai reni senza alcuna tossicità a lungo termine. PM-43I è il primo farmaco di una classe di piccole molecole sintetizzate per inibire un fattore di trascrizione a scopo terapeutico. Esso apre grandi speranze per la futura terapia dell’asma bronchiale e ci auguriamo che questa realizzazione farmacologica inauguri una nuova classe di farmaci applicabili a molte malattie che attualmente dispongono di cure poco efficaci.
Fonte: J. Morgan Knight, e coll. Small Molecule Targeting of the STAT5/6 Src Homology 2 (SH2) Domains to Inhibit Allergic Airway Disease. Journal of Biological Chemistry, 2018; jbc.RA117.000567